Des antipsychotiques sans effet secondaire ?

L’halopéridol, ou autres neuroleptiques dits de première génération, et la clozapine, ou autres neuroleptiques dits de seconde génération, encore nommés antipsychotiques, sont prescrits en cas de psychoses ou délires chroniques, notamment la schizophrénie. Ils atténuent, dans la plupart des cas, les symptômes : hallucinations visuelles, auditives, idées délirantes, agressivité, agitation, retrait social… Les antipsychotiques de seconde génération présentent moins d’effets secondaires que les premiers, sans pour autant en être exempts. Spasmes musculaires, troubles des mouvements ou rigidité, proches des symptômes de la maladie de Parkinson, sont les plus courants des troubles moteurs indésirables et conduisent parfois à un arrêt du traitement. Le patient retourne alors à ses « délires »... Peut-on réduire les effets secondaires des antipsychotiques ? Oui, à condition de comprendre par quel biais ils les provoquent. C’est ce qu’a trouvé l’équipe d’Emiliana Borrelli, de l’Inserm et de l’Université de Californie.

Les antipsychotiques bloquent dans le cerveau les récepteurs D2 de la dopamine, un neurotransmetteur souvent qualifié de molécule du plaisir impliqué dans le circuit de la récompense et dans le contrôle moteur. C’est notamment au niveau du striatum que se projettent les neurones dopaminergiques et où l’inhibition des récepteurs D2 engendre les effets « sédatifs » et « anti-hallucinatoires » des antipsychotiques. Mais le striatum contient aussi une très faible quantité d'interneurones cholinergiques, qui sécrètent un autre neurotransmetteur : l’acétylcholine. Or ces petits neurones possèdent également des récepteurs D2, bloqués par les antipsychotiques. Borrelli et ses collègues ont supposé que l’inhibition de ces récepteurs provoquait un excès d’acétylcholine dans le striatum et sa surexcitation. D’où les symptômes de « parkinsonisme », à savoir une rigidité des muscles.

Pour le prouver, les neurobiologistes ont administré à des souris de l’halopéridol. Dans ce modèle animal, le parkinsonisme correspond à une catalepsie, c’est-à-dire à une perte de la contraction des muscles. Ils ont alors créé génétiquement des souris n’exprimant plus de récepteurs D2 uniquement sur les petits neurones cholinergiques du striatum. Résultat : les rongeurs ne souffraient plus de catalepsie quand on leur administrait l’halopéridol, alors que les effets antipsychotiques persistaient.

La surexcitation des interneurones cholinergiques par les antipsychotiques est donc responsable des troubles moteurs indésirables. C’est peut-être une bonne nouvelle pour les patients : on peut maintenant utiliser des médicaments limitant l’activité de ces petits neurones, voire mettre au point des neuroleptiques plus spécifiques des récepteurs D2 présents sur les autres neurones du striatum.