Dans l’univers de la neurologie, il est une maladie à part. « La sclérose en plaques est le domaine des neurosciences qui bouge le plus. Sa prise en charge a été révolutionnée par l’arrivée de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques », dit le professeur Jean Pelletier, du CHU la Timone, à Marseille. « Dans cette maladie, les avancées conceptuelles et thérapeutiques sont réelles. Pour un neurologue, c’est enthousiasmant », renchérit la professeure Catherine Lubetzki, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), à Paris.
Les années 2014-2015 verront ainsi « l’arrivée en force des traitements de fond par voie orale ». Et plusieurs essais cliniques ont commencé dans le but de réparer la myéline. Enveloppant certaines de nos fibres nerveuses, celle-ci est la cible d’une attaque inflammatoire dans la maladie. Deuxième cause de handicap chez l’adulte jeune (après les accidents), elle se traduit par une multitude de symptômes, très variables d’une personne à l’autre et chez une même personne au fil du temps. Elle concerne près de 80 000 personnes en France.
Si la sclérose en plaques se distingue des autres maladies du système nerveux, c’est par la conjonction unique de trois éléments. D’abord parce qu’elle débute entre 20 et 40 ans dans trois quarts des cas. « Cette maladie se développe à l’orée de la vie adulte. Elle retentit sur tous les projets de vie des patients : mariages, grossesses, premiers emplois, premiers emprunts pour l’achat d’un appartement… », témoigne le docteur Caroline Papeix, neurologue à la Pitié-Salpêtrière, auteure de La Sclérose en plaques. S’informer pour mieux se soigner (Odile Jacob, 2011).
« Le point positif, dit-elle, est que l'amélioration de nos connaissances sur la maladie permet d'ajuster nos conseils aux patient(e)s. Ainsi la grossesse était fortement déconseillée il y a une trentaine d'année. Aujourd’hui nous recommandons de choisir une période calme de la maladie pour mener une grossesse. »
Il y a vingt ans apparaissaient les premiers traitements de fond, capables de modifier l'évolution de la sclérose en plaques : les immunomodulateurs (interférons-bêta et copolymères). Depuis peu, la médecine dispose de nouveaux traitements plus actifs – à manier aussi avec plus de précautions. « Il existe un vent d’espoir légitime », résume Caroline Papeix. C’est le second point qui distingue cette maladie : elle bénéficie d’un arsenal important de progrès diagnostiques et thérapeutiques qui s’enrichira bientôt. Mais comme pour tout traitement innovant, on manque de recul concernant l’innocuité de ces nouveaux médicaments dans la « vraie vie » et sur une plus large population.
Et cette maladie reste marquée du sceau de l’incertitude. C’est le troisième point qui la singularise. « Malgré ces progrès majeurs, on reste face à une maladie chronique pour laquelle on n’a aucun moyen de prévoir, individuellement, la réponse au traitement ni le pronostic à long terme, tempère le professeur Olivier Lyon-Caen, neurologue à la Pitié-Salpêtrière [et conseiller pour la santé du président Hollande]. Et la démarche d’annonce diagnostique doit être extrêmement prudente, humble et respectueuse du patient. »
Dans la sclérose en plaques, la myéline – qui normalement accélère l’influx nerveux et protège le neurone – est attaquée par les cellules immunitaires des patients. Sa destruction provoque des « plaques » disséminées dans le cerveau et la moelle épinière. Quand ces plaques touchent le nerf optique, elles peuvent entraîner une baisse de la vue. Quand elles atteignent la moelle épinière, une faiblesse musculaire, des fourmillements dans les bras ou les jambes… C’est « une affection polymorphe par excellence », écrivait en 1868 Jean-Martin Charcot, de la Pitié-Salpêtrière, un des premiers neurologues à décrire la maladie.
Dans 85 % des cas, la maladie évolue par poussées : le patient présente des symptômes qui persistent quelques jours ou semaines puis régressent spontanément, laissant un handicap résiduel dans un tiers des cas. Les poussées sévères sont traitées par des corticoïdes. Dans 15 % des cas, la maladie s’aggrave progressivement, sans poussées. Il existe aussi des formes bénignes.
Grâce aux progrès de l’imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM), la sclérose en plaques peut désormais être diagnostiquée en un seul examen. « Cela permet de gagner un à deux ans par rapport aux années 2000. Et de proposer un traitement de fond plus précoce, assure Jean Pelletier. L’IRM permet aussi d’accélérer le développement des candidats médicaments, en mesurant leur effet sur le nombre de plaques. »
Mais l’avenir est aux techniques d’IRM non conventionnelles : IRM de diffusion, IRM fonctionnelle, IRM sodium…, qui mesurent le fonctionnement des axones, de la myéline, etc. « Les plaques de démyélinisation ne sont que la partie émergée de l’iceberg. L’IRM non conventionnelle en montre la partie immergée. Révélant que la sclérose en plaques est une maladie diffuse du système nerveux central », explique Jean Pelletier. Son centre, à Marseille, est le seul en France à faire de l’IRM sodium.
Quid des progrès des traitements de fond ? Les immunomodulateurs sont des traitements de « première ligne », administrés par voie injectable. Deux médicaments innovants, le natalizumab (voie injectable) et le fingolimod (voie orale), sont disponibles en France depuis 2007 et 2011. Ce sont des traitements « de seconde ligne » : plus actifs dans la prévention des poussées, ils ont aussi un risque d’effets indésirables potentiellement graves. Ils sont réservés aux formes plus sévères. « Avec ces nouveaux médicaments, nous sommes tentés de dire aux malades que s’ils ont des poussées, c’est que le traitement ne marche pas. C’est un peu excessif », admet Caroline Papeix. Ces traitements de fond sont efficaces pour prévenir le handicap, qui s’accumule avec les poussées. Mais aucune étude randomisée ne permet, à ce jour, d’affirmer qu’ils réduisent le handicap à long terme.
A l’automne, deux nouveaux traitements de première ligne devraient être disponibles : le teriflunomide et l’acide fumarique. Ils présentent l’avantage d’une administration orale. Un autre traitement de fond, l’alemtuzumab, a obtenu fin 2013 une autorisation de mise sur le marché européenne en seconde ligne. Mais il vient d’être refusé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine : très actif, il expose aussi à des risques d’effets indésirables graves.
Cette arrivée en force de nouveaux médicaments pose deux questions de fond. « Comment allons-nous positionner ces traitements les uns par rapport aux autres ? », s’interroge Catherine Lubetzki. Et comment assurer l'indispensable suivi renforcé, dans la « vraie vie », de leur efficacité et de leur toxicité ? C’est là une des missions de l’Observatoire français de la sclérose en plaques, mis en place en 2011. « Cette cohorte regroupe les données du suivi de 40 000 patients français. Elle permettra aux neurologues d’être beaucoup plus actifs dans la surveillance de ces traitements et de comparer leur efficacité », souligne la professeure Sandra Vukusic, du CHU de Lyon, qui coordonne cet observatoire.
La recherche s’attaque à un autre défi : la réparation de la myéline détruite. « Autour des plaques de démyélinisation, il existe des précurseurs des cellules qui fabriquent la myéline. Et nous avons identifié plusieurs voies de signalisation intervenant dans la migration de ces cellules vers les lésions et dans leurs capacités à régénérer la myéline détruite », indique Brahim Naït-Oumesmar, de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm, la Pitié-Salpêtrière).
Un tout premier essai clinique de remyélinisation commence avec un anticorps dit anti-Lingo, dirigé contre une molécule qui inhibe la myélinisation. « Plusieurs centaines de patients sont en cours de recrutement », dit Catherine Lubetzki. Au total, quatre essais ciblent la réparation de la myéline. Le congrès BRAI.NS, organisé mi-février par les laboratoires Novartis, en a dressé l’inventaire. Il a pointé aussi le rôle des cellules microgliales, ces cellules immunitaires qui jouent un rôle actif, jusque-là négligé, dans les lésions irréversibles de l’axone.
La voie des cellules souches est aussi explorée. Comme dans ce travail publié en 2013 dans Cell Stem Cell par l’équipe américaine de Steve Goldman : dans le cerveau de souris atteintes d’une maladie de la myéline, les chercheurs ont greffé des cellules précurseurs d’oligodendrocytes, qui ont fabriqué une nouvelle myéline. Les cellules greffées dérivaient de cellules souches pluripotentes humaines.
Reste cette « nouvelle frontière » à franchir : les formes progressives de sclérose en plaques, pour laquelle la médecine reste démunie. « Un consortium international vient d’être créé contre ces formes », indique Catherine Lubetzki. Quelques essais ont été lancés. Dans The Lancet du 19 mars, une petite étude suggère un effet moteur positif d’une statine.
Pour faire le point sur ces progrès et leurs limites, la fondation Aide à la recherche sur la sclérose en plaques (Arsep) organise à Paris, le 5 avril, une rencontre entre patients, médecins et chercheurs.
Une certitude : dans cette maladie, la prise en charge doit être pluridisciplinaire. « Les patients nous reprochent souvent de laisser de côté les traitements qui les aident au quotidien », admet le professeur Thibault Moreau, du CHU de Dijon. Pourtant les traitements symptomatiques ont aussi progressé. Comme avec ce nouveau médicament, la fampridine, qui augmente le périmètre de marche chez certains patients. Ou le fameux Sativex, à base de cannabis, qui sera disponible en 2015, contre les contractures musculaires.
Autre question délicate : celle du travail des patients. « Après dix ans d’évolution de la maladie, un quart d’entre eux seulement ont une activité professionnelle, malgré un handicap habituellement modéré », regrette Thibault Moreau. A la Clinique bourguignonne de la sclérose en plaques, à Dijon, un bilan médical annuel est proposé aux malades, assorti d’une consultation avec une assistante sociale et un médecin du travail. « Cela permet souvent de mettre en place des aménagements simples pour maintenir un travail. »
« Plus que jamais, la prise en charge de la sclérose en plaques doit être globale, relève Olivier Lyon-Caen. Penser que l'on pourra traiter tous les problèmes des patients par le seul apport des médicaments est un leurre. Et plus la médecine progresse, plus il faut prendre en compte les interactions essentielles entre la vie émotionnelle et l’évolution de la maladie. »
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