Un nanomédicament contre la douleur, sans accoutumance ni addiction

Une médicament antalgique puissant qui ne générerait aucune dépendance et ciblerait la zone douloureuse ? Voilà qui semblerait un rêve aux nombreux patients atteints de douleurs chroniques. Et pourtant, un tel médicament semble désormais à portée de main. Dans une étude parue le 13 février 2019 dans la revue Sciences Advances, l’équipe dirigée par Patrick Couvreur, et qui rassemble des chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS), de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm) présente ses recherches sur un nouveau nanomédicament pour traiter la douleur sans effets secondaires ni addiction.

Les opiacés, des médicaments dangereux et addictifs

La douleur inflammatoire chronique est un enjeu de santé important, car elle concerne beaucoup d’individus à travers le monde et implique de nombreuses répercussions sur le plan psychologique et social. Mais les traitements existants présentent de lourds inconvénients. Les plus efficaces d’entre eux, les opiacés (dont le plus utilisé est la morphine) sont à l’origine d’effets secondaires dangereux, comme la dépression respiratoire. Leur efficacité diminue avec le temps et le développement d’une tolérance chez le patient, qui conduit à augmenter les dosages. Cela peut conduire à la dépendance et à l'addiction. Aux États-Unis, 11 millions d’individus sont dépendants de la morphine et des dérivés opiacés, et 115 personnes décèdent chaque jour d’un surdosage.

L’option des neuropeptides naturels

Pour remplacer les opiacés, l’utilisation des neuropeptides opioïdes endogènes semble une option intéressante. Ce sont des peptides naturels, utilisés par les neurones pour communiquer entre eux. Ils sont libérés par les neurones lors d'une sensation douloureuse trop intense, ou lors d'un effort physique important et prolongé, et produisent un effet antalgique. Parmi eux, les enképhalines en particulier se fixent sur des récepteurs opioïdes présents à la surface de la membrane des neurones de la douleur, et inhibent les messages de la douleur, ou messages nociceptifs, vers le cerveau. Ces peptides naturels ont grandement intéressé les chercheurs depuis des décennies, car, contrairement à la morphine et aux autres opiacés, ils n'induisent ni tolérance (habituation à la substance conduisant à sa perte d'efficacité) ni addiction.

Malgré ces nombreuses qualités, les recherches sur les enképhalines n’ont pourtant pas encore abouti à des médicaments commercialisés. En effet, après administration, les enképhalines sont rapidement métabolisées par l'organisme : leur temps de demi-vie est de l'ordre de quelques minutes. Telles quelles, elles ne peuvent donc pas être utilisées comme médicaments antidouleurs.

L’alliance d’une enképhaline et d’un lipide

Toute la nouveauté de l’étude dirigée par Patrick Couvreur réside dans le contournement de ces obstacles. En effet, ici les chercheurs ont eu l’idée de combiner l’une de ces enképhalines, la leu-enképhaline, avec un lipide naturel lui aussi, le squalène. Sinda Lepêtre, la chimiste de l'équipe, a réalisé le couplage en utilisant trois liens chimiques différents. Le squalène, dont la structure moléculaire est compacte, forme alors avec la leu-enképhaline un bioconjugué qui s'auto-organise spontanément sous forme de nanoparticules, une forme qui protège la leu-enképhaline de la métabolisation. L'activité anti-douleur du neuropeptide est ainsi conservée jusqu’au site de l'inflammation douloureuse. L’essai de ce nouveau traitement a été un succès chez les rats. Un effet antidouleur important et prolongé a été observé, supérieur même en efficacité à la morphine.

Contrairement à la morphine, le nanomédicament à base de leu-enképhaline n’atteint pas les récepteurs centraux aux opioïdes, dans le cerveau. Les chercheurs l’ont vérifié en utilisant un antagoniste des récepteurs aux opiacés qui bloque l’action antidouleur au niveau des récepteurs périphériques, en y occupant l’espace, sans atteindre le cerveau. Lorsque les animaux reçoivent cet antagoniste en même temps que le nanomédicament, l’effet antidouleur de celui-ci est totalement aboli. La démonstration est ainsi faite que le nanomédicament de leu-enképhaline agit bien au niveau local. En fait, les nanoparticules sont trop volumineuses pour passer la barrière hémato-encéphalique, et c’est donc au niveau des récepteurs aux opiacés périphériques qu’elles agissent. Résultat, contrairement à la morphine, la leu-enképhaline ne dégrade pas le tissu cérébral, et n'induit aucun phénomène de dépendance et d'addiction.

Un médicament qui cible la douleur

Mais comment le nanomédicament est-il capable de cibler la zone inflammatoire douloureuse ? En fait, l’inflammation s’accompagne d’une augmentation de la perméabilité des vaisseaux, en raison de l’arrivée de macrophages et de la production d’un cocktail de cytokines. Aussi, après administration intraveineuse, les nanoparticules s’accumulent dans les zones inflammatoires, plus accessibles que les tissus sains. Quant aux effets secondaires, ou à la toxicité éventuelle de ce nanomédicament, les recherches menées au niveau des animaux traités n’en ont pour l’instant pas décelés.

Ce nouveau traitement représente un changement de paradigme dans le traitement de la douleur mais il n’en est qu’à ses débuts, et encore assez loin des essais cliniques. Il faudra, à cette fin, rassembler les financements nécessaires pour finaliser le développement pharmaceutique pré-clinique, qui passe par la fabrication d’un lot clinique et une étude toxicologique plus approfondie du produit.