Vaccin contre le Covid-19 : au coeur des recherches de Sanofi

Les laboratoires du monde entier sont entrés dans la course aux vaccins. Pas moins de 110 équipes, mi-octobre, étaient en train de chercher activement comment susciter une réponse efficace du système immunitaire humain face au SARS-CoV-2. Pour cela, une poignée de stratégies différentes sont utilisées dans le monde. Dans cet article, nous évoquerons en priorité les deux approches sur lesquelles mise le groupe Sanofi, l'un des plus avancés dans cette quête. A noter que le duo Pfizer-Bio-NTech vient d'annoncer ce lundi 9 novembre que les résultats intermédiaires de ses essais de phase 3 étaient excellents puisque leur candidat vaccin serait efficace à 90% ! Au cours de cette lecture, il sera question des lymphocytes T tueurs et de leurs granules cytotoxiques, d'une protéine synthétique fabriquée dans des cellules d'insectes, d'un ARN messager pris dans un sandwich de lipides, autant d'ingrédients nécessaires à une réponse immunitaire. Mais à côté de ces données scientifiques, nous découvrirons l'immense chemin à parcourir pour élaborer un vaccin : nous croiserons 440 volontaires de l'essai de phase 2, un Data Safety Monitoring Board, Emmanuel Macron en visite sur un site Sanofi, la colère du chercheur Bruno Canard face aux maigres subventions accordées à la recherche publique, les sommes colossales obtenues par Big Pharma dans cette course vertigineuse_,_ et bien sûr l'espoir d'avoir d'ici le printemps/été 2021 un candidat-vaccin sûr et en partie tricolore. 

Le géant pharmaceutique Sanofi s'est lancé très rapidement dans la recherche d'un vaccin contre le Covid-19. Il faut rappeler qu'au moment de l'épidémie de SRAS, le groupe avait déjà mené des travaux pour tenter de venir à bout du Sars-CoV-1 mais avait fini par renoncer quand l'épidémie s'était éteinte. Actuellement, le groupe Sanofi mène deux pistes vaccinales en parallèle. Pour la première, que l'on appelle un vaccin "sous-unitaire", Sanofi s'est allié avec le britannique GSK. Avant d’entrer dans le vif du mécanisme développé par Sanofi Pasteur - l'entité mondiale vaccin du groupe -  il n’est pas inutile de rappeler la bataille farouche que livrent nos organismes lorsqu’ils sont attaqués par des agents pathogènes. Comme toujours, le principe de la vaccination réside dans le fait de présenter à nos organismes un intrus afin de réveiller notre système de défense. Petit cours de biologie qui peut nous aider à concevoir ce qui se déroulera quand les doses vaccinales tant attendues seront prêtes.

Des armées de lymphocytes à l'attaque du virus

De façon schématique, lorsque notre système immunitaire se retrouve face à un ennemi inconnu (ici un virus), il produit en même temps deux armes pour nous défendre. La première de ces armes sont les anticorps - générés par les lymphocytes B - sortes de soldats qui sont capables de se lier à un antigène spécifique (ces derniers étant des molécules, souvent des protéines, issues des agents pathogènes). Les anticorps une fois fixés à l’antigène, attirent une cellule phagocitaire capable d’avaler le couple anticorps-antigène et donc d’éliminer l’ennemi qui s’attaque à notre organisme. Voilà ce qu'on appelle l'immunité innée. 

La seconde arme va permettre de combattre les cellules de notre corps qui ont déjà succombé à l'ennemi, autrement dit nos cellules déjà infectées par le virus. Cette mission incombe aux Lymphocytes T. Ces globules, produits eux aussi dans la moelle osseuse, doivent rencontrer leur ennemi pour fourbir leurs armes, comprenez se trouver en contact avec l’antigène afin de pouvoir se mettre en action. Il est à noter que nous possédons des millions de lymphocytes T dits naïfs mais que chacun ne sera capable de reconnaître qu’un seul antigène donné. Il faut donc attendre qu’une Cellule Présentatrice de l’Antigène se soit liée à un antigène (par exemple l'antigène d’un virus) et ait migré jusqu’au système lymphatique (le plus souvent jusqu’à un ganglion lymphatique) pour y rencontrer le bon lymphocyte T et lui présenter cet intrus qu'il est censé combattre. Le globule tueur ayant trouvé sa cible, il se lie de façons stable à la Cellule Présentatrice de l'Antigène avant de se se diviser pour engendrer de vrais bataillons de soldats. Cette nouvelle armée est composée de lymphocytes T tueurs qui n'ont plus rien de "naïfs" et que l'on appelle des lymphocytes T effecteurs, ou des cellules effectrices - capables donc de sortir de leur fourreau une arme pour venir à bout de l'ennemi. Parallèlement, notre lymphocyte T qui s'est fixé sur sa cible génère aussi une population de lymphocytes T "mémoire" qui seront capables de se souvenir exactement des caractéristiques du virus ennemi et de la façon dont il faut agir pour le réduire en cendres. C'est ce mécanisme que l'on nomme l'immunité adaptative. 

La perforation de la membrane des cellules infectées se fait en 30 secondes

Mais revenons à notre armée de lymphocyte T tueur "effecteurs". Elle s’active alors et se rend sur le site de l’infection pour attaquer nos cellules déjà malades. Schématiquement, le soldat libérera des granules "cytotoxiques" capables à la fois de perforer et de détruire nos cellules infectées. Lorsque l'on injecte un vaccin, on espère déclencher ces mécanismes immunitaires et donc amener notre corps à fabriquer des lymphocytes T dits "mémoire" capables d'organiser un plan de bataille efficace si une nouvelle attaque était menée par un intrus identique au premier ennemi. Depuis quelques années seulement, on a pu observer très précisément ces mécanismes de défense - grâce à la microscopie en temps réel - et s’émerveiller de voir à quelle vitesse ils se produisent : la perforation de la membrane des cellules déjà infectées se fait, par exemple, en 30 secondes. Et la mort cellulaire est déclenchée dans les 2 minutes qui suivent. C’est dire que, si une vaccination est réussie, l’organisme sait chasser très rapidement l’intrus qui se serait avisé de franchir nos "barrières naturelles, que sont notamment la peau et les muqueuses.

Dans le cas des vaccins développés contre le Covid-19, le principe du candidat-vaccin "" sous-unitaire" est de présenter directement à notre organisme la protéine Spike caractéristique du nouveau coronavirus. Elle sera, dans notre démonstration, considérée comme "l'antigène", autrement dit la face sous laquelle l'ennemi coronavirus se présente à nous. Cette protéine se trouve à la surface du SARS-CoV-2 et lui confère son aspect en forme de couronne. Mais contrairement à certains vaccins qui utilisent un "vecteur" (par exemple un autre virus rendu inoffensif) pour faire pénétrer la protéine Spike dans l’organise, le candidat-vaccin que tente de mettre au point Sanofi Pasteur fait le pari d'introduire directement une séquence génétique de cette protéine dans le corps humain. "Ce n’est pas la protéine Spike que l’on va isoler du virus", explique le docteur Jean Lang, responsable de l’unité Santé publique du laboratoire Sanofi Pasteur de Sanofi - dont il est aussi vice-Président associé - "c’est sa séquence génétique. Vous savez que les Chinois, qui ont vu les premiers cas de Covid-19 se propager à Wuhan, ont publié assez rapidement la séquence du génome du SARS-CoV-2. Nous avons donc pu isoler la séquence génétique qui code pour la protéine Spike de ce nouveau coronavirus."

Le futur vaccin sous-unitaire utilise le même procédé qu'un vaccin contre la grippe

Sanofi Pasteur utilise déjà ce procédé pour un autre de ses vaccins. "C’est un procédé extrêmement robuste sur le plan industriel", assure Jean Lang, "Nous avons un vaccin contre la grippe, qui fonctionne sur le même principe et qui est déjà commercialisé à plusieurs milliers de doses aux États-Unis. Ce même vaccin vient d’ailleurs d’être homologué par les autorités réglementaires européennes. Nous avons reçu l’autorisation le mois dernier." Ce vaccin "sous-unitaire" est aussi appelé vaccin à protéine recombinante. Le principe est donc d’isoler une partie du code génétique du virus, afin de produire de façon synthétique la protéine qui intéresse les chercheurs. Cette technique est déjà assez ancienne, comme l'explique bien un article de Jean-Michel Betton et Alain Chaffotte, deux chercheurs de l'Institut Pasteur de Paris, paru en 2005 dans la revue médecine/science. "Pour produire ce vaccin nous utilisons ce que l’on appelle un 'vecteur de production'", explique Jean Lang le vice-président associé en charge de la recherche et du développement de Sanofi Pasteur, "en l’occurence, il s’agit d’un baculovirus (un virus qui infecte notamment des cellules d'insectes NDLR) qui permet d’exprimer dans des cellules d'insectes la protéine d’intérêt (autrement dit la protéine Spike du nouveau coronavirus) que l’on purifie ensuite." Une vidéo passionnante mais très pointue réalisée par le professeur Gérard Devauchelle (Inra/CNRS) et mise en ligne sur le site Canal-U - cette immense vidéothèque numérique pilotée par le ministère de l'Enseignement supérieur et de la recherche - montre l'ensemble du mécanisme. On y apprend que les insectes ne peuvent être infectés que par leur tube digestif, leur carapace garantissant une barrière très efficace contre les intrus. Et surtout comment les baculovirus, qui réalisent cette prouesse, peuvent être utilisés par les chercheurs pour produire des protéines bien spécifiques en très grande quantité. 

Le groupe Sanofi a donc déjà développé cette technique vaccinale dans le cas de la grippe rappelle Jean Lang : 

Mais nous n’avons pas besoin d’un adjuvant pour la grippe, parce qu’on a tous rencontré cette maladie Par conséquent, l’immunité de base est assez forte. En revanche, notre vaccin contre le Covid-19 à base de protéine recombinante sera adjuvanté.

La phase 3 du vaccin Sanofi-GSK devrait débuter début décembre

Le vaccin développé par Sanofi Pasteur fait partie des projets les plus avancés - au même titre que celui mis au point par le duo Pfizer-Bio-NTech, celui d'AstraZeneca et de l'université d'Oxford (dont des résultats cliniques publiés autour du 26 octobre semblent encourageants), ou encore celui inventé par Moderna. Mais il nous faudra encore attendre plusieurs mois avant de pouvoir acheter l'un ou l'autre en pharmacie. Il est d'ailleurs à noter que dans l'optique de cette bataille mondiale, le français Sanofi a noué une alliance inédite avec l'un de ses concurrents les plus directs, le britannique GSK - Glaxo Smith Klein. 

Pour le candidat de Sanofi, la phase 3 de son développement devrait être lancée d’ici environ un mois. Il est évidemment impossible de donner une date très précise. "Pour l’instant, nous sommes en phase 2", explique Jean Lang, "cette phase 1-2, que nous avons accélérée, a commencé par l’administration du vaccin à un très petit nombre de personnes. C’est ce que l’on appelle une "cohorte sentinelle". Il s’agit de s’assurer que les résultats observés chez l’animal se confirment chez l’homme." Ensuite, le laboratoire peut passer au stade suivant de la phase 2, c’est-à-dire l’extension de l’essai à quelques centaines de personnes. "Nous avons terminé l’inclusion des 440 volontaires nécessaires pour cet essai clinique" se félicite Jean Lang. Ces volontaires ont tous été recrutés aux États-Unis, dans 11 sites cliniques. "Les premiers ont reçu une première injection du candidat vaccin le 3 septembre", précise le chercheur, "et un grand nombre d’entre eux ont déjà reçu la deuxième dose, à trois semaines d’intervalle." Les résultats de cette phase 2 sont attendus fin novembre.

Sanofi souhaite recruter 30 000 volontaires

L’inclusion des 440 volontaires se fait par l’intermédiaire de centres spécialisés. Cela permet à Sanofi Pasteur d’obtenir des résultats le plus rapidement possible. "Bien entendu", souligne Jean Lang, "_tout se fait avec le consentement éclairé, écrit, des volontaires et une information sur les risques__. On s’est d’ailleurs assuré que, dans un modèle animal (NDLR chez la souris, le hamster et le singe), les lots utilisés ont induit une réponse immunitaire très satisfaisante, avec une bonne tolérance. Ce sont ces mêmes lots que nous utilisons chez les volontaires._" Vers la fin du mois de novembre, plus probablement début décembre, le laboratoire devrait donc prendre la décision d’entamer la phase 3 des essais sur l’homme. "Il faut s’assurer de la sécurité, de la tolérance, et de la bonne réponse immunitaire du vaccin. Sur la base de ces résultats favorables, nous entrerons dans la phase ultime", résume Jean Lang. La phase 3 doit prouver l’efficacité du vaccin.

A cet effet, quelque 30 000 volontaires seront recrutés. En France, l’INSERM vient de lancer une plateforme, le 13 octobre dernier, qui recueille les candidatures des personnes qui souhaitent devenir des cobayes. L'engouement des Français pour ces essais est très fort puisqu'en une dizaine de jours, explique France Info, 25 000 personnes se sont déjà inscrites. Odile Launay, infectiologue à l'hôpital Cochin et coordinatrice du projet, précise dans un communiqué de l'Inserm : "Nous allons toutefois continuer à mobiliser les volontaires qui le souhaitent afin d'être en mesure de recruter, dans les essais à venir, les personnes cibles". En raison de la circulation intense du virus dans notre pays, les Français sont à priori de bons candidats. "Le choix des sites cliniques est basé sur l’épidémiologie et sur ce que l’on appelle le 'taux d’attaque'", explique Jean Lang, "En juin, par exemple, nous avions un taux d’attaque très bas en France avec une circulation du virus qui était cassée parce qu’on sortait du confinement. Maintenant, après le déconfinement et la période estivale, il y a une résurgence évidente de l’épidémie. Donc sur le plan purement mécaniste - on ne va pas, évidemment, se réjouir de tout ça sur le plan de la santé publique - cela veut dire que le SARS-CoV-2 circule bien en France et qu’on va pouvoir probablement inclure moins de gens et néanmoins avoir une bonne efficacité statistique." Les Français seront donc candidats pour être inclus dans l’essai clinique de phase 3, mais au même titre que les ressortissants d’autres pays européens, d’Amérique Latine, des États-Unis ou d’Asie, précise le laboratoire.  

Le laboratoire a déjà enclenché la montée en puissance industrielle

L’un des effets les plus remarquables de cette course mondiale contre le vaccin est l’accélération inouïe des processus. Les grands groupes pharmaceutiques ont littéralement "changé de paradigme" souligne Jean Lang, tout en admettant que le terme est "un peu  pompeux". Mais cela veut dire très concrètement que la phase de recherche et développement a lieu en même temps que la montée en puissance de l’outil industriel, ce qui n’est jamais le cas d’habitude. Chacun, ou presque, sait maintenant qu’un vaccin débute par une phase de recherche fondamentale in vitro : "Vous codez vos nucléotides, vous exprimez votre protéine", détaille Jean Lang. Vient ensuite l’étape pré-clinique, qui suppose de tester la réaction obtenue in vitro sur un modèle animal. Dans le cas du Sars-CoV-2 les souris, les hamsters puis pour finir les primates non humains, autrement dit les singes, servent de cobaye. Si ces essais sur les animaux sont concluants, en termes de tolérance et d’immunogénicité (c’est-à-dire de capacité à générer une réponse immunitaire), le candidat vaccin peut être testé sur les humains. Cette étape dite "clinique" se déroule, on l’a vu, en trois phases : d’abord sur une toute petite cohorte, puis sur quelques centaines de patients et enfin - pour la phase 3 - sur des milliers voire souvent des dizaines de milliers de volontaires sains. 

Théoriquement, toute cette phase pré-clinique et clinique prend "entre 5 et 15 ans, disons en moyenne 15 ans" insiste Jean Lang, "Or vous voyez que cette fois ci, on arrive à le faire en 1 an et demi , voire 2 ans". Ce n'est que par la suite, si les résultats sont prometteurs, que le laboratoire doit théoriquement enclencher une phase de montée en puissance industrielle, de fabrication à grande échelle des futurs vaccins. Enfin, une fois que les tests cliniques ont livré des résultats positifs et que les autorités administratives chargées de les approuver ont donné leur accord, il faut encore négocier des licences, avec des prix de vaccins fixés en accord avec les pays et éventuellement partiellement remboursables par les systèmes de sécurité sociale. Pour le vaccin contre le Covid-19, tout s'est accéléré souligne Jean Lang : 

Au lieu de faire tout en séquentiel, on fait tout en parallèle. C’est-à-dire qu’on développe le vaccin, de la phase 1 à la phase 3, en même temps qu’on démarre le 'scale up' qui va nous permettre de passer d’un développement à échelle moyenne à un développement à grande échelle industrielle. Il faut aussi parallèlement s’entendre sur les mécanismes d’accès au marché pour le futur vaccin, donc trouver un prix, un volume, un mode de dispensation qui soit acceptable. L’enjeu est colossal puisque nous voulons rendre le vaccin disponible sur l’ensemble de la planète.  

Le laboratoire a de grandes ambitions : "Notre objectif est de produire plusieurs centaines de millions de doses", martèle Jean Lang, "et d’arriver à délivrer 1 milliard de vaccins _anti-Covid-19 à la fin de l’année 2021__". Tout ceci alors que les études cliniques n’ont débuté qu’au mois de septembre ! Sanofi Pasteur, comme tous les laboratoires engagés dans la course au vaccin, prend des risques financiers considérables. Mais le laboratoire espère, évidemment, des gains non négligeables étant donnée l’étendue de l’épidémie. "Nous allons vite sur le 'process'", résume Jean Lang, "sur les investissements à risque, grâce à des partenariats publics-privés. Mais on ne fait aucun compromis. Il y a une surveillance éthique très serrée de la part des comités d’éthique. Plus précisément du comité d’éthique que l’on nomme, lorsque l’essai atteint sa phase 3, le Data Safety Monitoring Board. Ce sont ces comités là qui nous alertent sur les événements indésirables. Et qui, dans le meilleur des cas, nous préviennent aussi lorsqu’on a atteint le seuil d’efficacité_." Chacun des laboratoires engagés dans cette course contre la montre espère, bien entendu, être le premier à franchir la ligne d'arrivée. 

A la recherche de financements publics colossaux

A ce stade de notre enquête, il n'est pas inutile de préciser la nature des partenariats 'public-privé' dont bénéficient tant Sanofi que les plus grands laboratoires - que l'on surnomme souvent Big Pharma - pour leurs recherches sur le vaccin anti Covid. Les sommes engagées par les gouvernements sont colossales. Nous parlerons ci-dessous de la gigantesque subvention octroyée par Donald Trump, fin juillet, mais revenons d'abord deux mois en arrière. On se souvient du tollé suscité par les déclarations du directeur général de Sanofi à l'agence Bloomberg, le 13 mai dernier : Paul Hudson expliquait à ses lecteurs américains que les États-Unis "obtiendront les vaccins en premier, car ils ont investi pour protéger leur population". L'Élysée avait immédiatement réagi, piqué au vif à l'idée qu'un groupe pharmaceutique français puisse privilégier le marché outre-Atlantique. Emmanuel Macron appelait alors à "extraire des lois du marché" un tel vaccin et à le rendre disponible pour toute la planète. Paul Hudson, convoqué par le président de la République, n'allait pas tarder à faire machine arrière - oralement - expliquant que son groupe était aussi en discussion "très constructives" avec l'Union européenne et les gouvernements, notamment français. 

De fait, la Commission européenne est parvenue à lever peu de temps après, le 4 mai dernier, pas moins de 7,4 milliards d'euros pour financer la recherche et le développement d'un vaccin. L'intégralité de cette somme n'étant - évidemment - pas destinée exclusivement au partenariat Sanofi-GSK. Et depuis cette date, la Commission européenne à signé une précommande avec le géant franco-britannique, pour un volume de 300 millions de doses du futur vaccin contre le Covid-19. Dans un communiqué, Sanofi précise : 

Le contrat permettra l’achat d’un vaccin contre la Covid-19 pour tous les États membres de l’Union européenne, de même que la possibilité de redistribuer des doses réservées aux pays à faible revenu et à revenu intermédiaire.

Le groupe ajoute : "L’Union européenne octroiera un financement initial pour accompagner l’augmentation des capacités de production de Sanofi et de GSK sur le territoire européen." Les vaccins doivent être notamment produits dans les usines implantées en Allemagne, en Belgique, en Italie et en France. Dans le communiqué, on ne trouve aucune précision sur le montant dépensé par l'Europe pour cette commande. On sait que Sanofi possède une douzaine d'usines de production : trois en France, trois en Asie, le reste sur le continent américain. Ces "énormes capacités" expliquent qu'"il y a peu d'entreprises qui peuvent produire des vaccins à cette échelle", promet le patron Paul Hudson. 

De son côté, l'exécutif français, après avoir froncé les sourcils et convoqué le directeur général de Sanofi, a lui aussi ouvert son porte-monnaie. Relatée avec force détails dans Le Monde, la visite d'Emmanuel Macron à Marcy-l'Etoile, près de Lyon - l'un des plus importants sites de recherche sur les vaccins de Sanofi - a débouché sur plusieurs annonces. Ce mardi 16 juin 2020, le chef de l'État s'est réjoui de pouvoir consacrer une enveloppe de 200 millions d'euros à Sanofi dans le cadre du Programme d'investissement d'avenir. (120 millions pour la production de vaccins et 80 millions pour financer les essais cliniques). En contrepartie, le géant pharmaceutique français s'est engagé à construire dans le Rhône une nouvelle usine de vaccins, pour un montant de 490 millions d'euros. "Présentée comme unique au monde", explique Jean-Michel Bezat dans son article, "elle aura la capacité de produire trois ou quatre vaccins en même temps. Mais si une pandémie du type Covid-19 se développe, elle pourra se recentrer sur la fabrication d'un seul vaccin." La nouvelle usine devrait employer 200 personnes et Sanofi promet aussi d'ajouter 120 millions supplémentaires pour booster son centre de recherches à Marcy-l'Etoile. C'est donc une sorte de partenariat "donnant-donnant" qui s'est noué entre la République française et le fleuron tricolore du médicament.

Une enveloppe de plus de 2 milliards de dollars

Mais le contrat le plus mirobolant décroché par Sanofi-GSK provient des États-Unis. Le 31 juillet dernier, le gouvernement fédéral américain a octroyé aux deux partenaires une somme de 2 ,1 milliards de dollars. Ce pactole est tout simplement le plus élevé offert en une seule fois par l'administration Trump à l'un des Big Pharma, administration qui s'était pourtant déjà montrée très généreuse. Pour mémoire, le laboratoire Novartis a reçu 1,6 milliard, Astra-Zeneca 1,2 milliard, Moderna - la biotech américaine dirigée par le Français Stéphane Bancel - plus de deux milliards au total dont 1,5 milliard consacrés à la livraison de 100 millions de doses du futur vaccin... A noter que ces chiffres évoluent rapidement et ne sont sûrement pas exhaustifs. Dans le cadre de son programme " Operation Warp Speed", piloté par le ministère américain de la Santé et destiné à lutter justement contre la pandémie, le Président Trump a voulu s'assurer que sa population bénéficiera dès que possible d'une arme efficace contre le Covid-19. L'objectif affiché de ce programme est la fourniture d'au moins de 300 millions de doses, si possible dès janvier 2021. Dans le cas de Sanofi-GSK, la moitié de cette subvention gigantesque obtenue fin juillet doit financer les essais cliniques et permettre à l'État américain de s'assurer la fourniture de 100 millions de doses. A quoi ajoute une "option", sorte de pré-commande de 500 millions de futurs vaccins supplémentaires. Sanofi bénéficie depuis plusieurs années du soutien du BARDA (Biomedical advanced research and development authority), "_qui relève du ministère de la Santé américain et qui finance des projets pour répondre à des crises sanitaire_s" résume le laboratoire. Le BARDA, raconte Jean Lang, a ainsi sollicité le laboratoire Sanofi, notamment parce que le groupe avait déjà beaucoup travaillé sur un vaccin contre le SARS-CoV1 lors de la première épidémie de SRAS. Il avait en quelques sortes une longueur d'avance sur ses concurrents. 

D'autres observateurs ont une lecture un peu différente de ce partenariat. Ainsi, le site Bastamag souligne-t-il combien : " Les grands groupes pharmaceutiques ne s'intéressent ni aux maladies infectieuses ni aux vaccins". Cette vaste enquête critique en premier lieu le laboratoire Gilead, lequel a tenté d'obtenir pour son médicament, le Remdésivir (antiviral déjà existant), un statut de "traitement pour maladie rare" de la part des autorités américaines. Ce privilège, que lui a d'ailleurs octroyé en mars la Food and Drug Administration (FDA), lui aurait donné un avantage commercial considérable sur ses concurrents - mais le laboratoire a préféré y renoncer face à la polémique naissante. Dans un deuxième temps, Bastamag scrute aussi les investissements de Sanofi, de Roche ou d'AbbeVie dans cet article, pour en conclure : "Ce que ces grandes firmes pharmaceutiques se gardent bien d’expliquer, c’est qu’elles ont abandonné, depuis plusieurs années, les recherches sur des traitements ou des vaccins contre les virus respiratoires. Le monde a pourtant connu deux autres épidémies de ce type depuis le début des années 2000 : avec le Sras (syndrome respiratoire aigu sévère) en 2002-2003 et le Mers (coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient) apparu en 2012. Les deux étaient déjà des coronavirus". De fait, poursuit la journaliste qui signe l'article Rachel Knabel, la liste des projets de recherche sur lesquels travaillent les vingt plus grandes entreprises pharmaceutiques du monde est édifiante. Cette liste est rédigée régulièrement par l'ONG indépendante Acces to Medicine Foundation, basée aux Pays-Bas et fondée par des ministères britanniques et néerlandais (UK Department for International Development  et The Dutch Ministry of Foreign Affairs ) ainsi que par la Fondation Bill & Melinda Gates. On peut donc y lire que les Big Pharma travaillent essentiellement sur des recherches ayant trait au diabète et au cancer - qui seront probablement "extrêmement lucratifs". Une poignée de projets concernent aussi "des vaccins contre Zika, le VIH, Ebola, le paludisme", note le magazine mais : "Combien de projets étaient menés en 2018 par ces entreprises sur les coronavirus, dont le Sras et le Mers ? Absolument aucun. Ni sur les vaccins, ni sur les traitements." Le militant associatif Patrick Durisch, de l'ONG Public Eye s'interroge : "On peut se demander comment il est possible que dix-sept ans après l’épidémie de Sras, nous n’ayons ni traitement ni vaccin contre les coronavirus, ni même un bon candidat ou un prototype qui soit prêt au moment de rentrer dans la crise..."   

"Aucun soutien financier spécifique depuis des années"

Dans une tribune édifiante, le chercheur français Bruno Canard ne dit pas sensiblement autre chose. Même s'il commente, lui, la frilosité extrême du financement public français et européen dévolu à la recherche fondamentale. Virologue, directeur de recherche au CNRS à l'Université d'Aix-Marseille, Bruno Canard est spécialiste des coronavirus et tente de travailler depuis 2003 "sur leur réplication et comment ils mutent, ce qui est d’une importance capitale pour la conception de vaccins ou de médicaments". Sur le site de Sauvons l'Université !, le chercheur détaille deux projets ANR (sélectionnés par l'Agence nationale de la Recherche) coordonnés en dix-huit ans et "s_ur lesquels aucun soutien financier spécifique n’a été accordé depuis plusieurs années, sauf en 2019 par la Fondation de la Recherche Médicale, dont la vision scientifique tient heureusement peu cas des modes_". Depuis 2015, inlassablement, le chercheur a déposé des projets qui ont été retoqués. Mais le surgissement de la pandémie a changé la donne ajoute Bruno Canard : 

Le SARS-CoV-2 aura donc eu un effet magique : ma recherche inintéressante sur la variabilité génétique de ce virus a subitement reçu, en juin 2020, les commentaires les plus positifs, dithyrambiques, qu’il m’a été possible de recevoir en trente ans de carrière. Ni mon projet ni ma recherche n’ont pourtant changé : seule leur perception a changé dans le contexte Covid-19, renforçant cette constatation que j’ai maintes fois faite : la science ne marche pas dans l’urgence et la virologie, ce n’est pas que les coronavirus.

Depuis, l'équipe de Bruno Canard a donc décroché "plusieurs financements sur projets", en réalité deux financements issus des fonds européens, auxquels la France contribue d'ailleurs très largement. Pour rédiger ces deux appels à projet l'équipe s'est mobilisée comme rarement : "Il me semblait donc presque 'patriotique', en quelque sorte, de me lancer corps-et-âme dans la lutte anti-Covid-19 (...) et de continuer à décrypter comment ces fichues bestioles virales arrivent à se reproduire au prix d’un tel bazar dans une cellule, un organisme, une société. Le premier projet européen, appelé SCORE, a été écrit en 10 jours (et nuits) en février 2020 grâce au réseau de collaborateur·trices corona-virologistes que la disette financière des années précédentes n’a pas réussi à effilocher. L’autre, appelé IMI-CARE, a été écrit immédiatement après en mars 2020, en trois semaines au lieu des plutôt six mois habituels, avec un consortium international de 36 laboratoires, dont 12 industriels majeurs." Ainsi va la pauvre recherche publique française et européenne, d'un pas bien moins rapide que ses concurrents privés. En vérité, nul ne peut encore connaître les retombées de ceux qui décrocheront le Graal vaccinal, même s'il est évident que le lauréat sera grassement récompensé de ses efforts. En attendant, encore lui faut-il parvenir à finaliser son candidat-vaccin. 

Sanofi mise sur deux approches vaccinales

"A ce jour, la bonne nouvelle est que nous n’avons pas eu d’événement indésirable. Nous sommes donc plutôt rassurés", se félicite Jean Lang, "je ne dirai pas que c’était prévisible, car dans le domaine de la biologie humaine, on peut toujours s’attendre à l’imprévu. Mais rappelez-vous qu’on a adopté une approche robuste, basée sur une méthodologie qui est qui est calquée sur notre vaccin grippe, lui-même à base de protéine recombinante. Et nous avons ajouté un adjuvant qui a déjà été testé sur plusieurs millions de doses." Cela dit, le vice-président de Sanofi Pasteur reste prudent. Pour l’instant, il estime que les résultats de la phase 3 seront connus fin novembre/début décembre et qu’un vaccin est imaginable à l’horizon du mois de juin. Probablement autour du troisième trimestre 2021. "Mais, toutes ces dates que vous lisez dans la presse sont seulement indicatives", tempère Jean Lang, "la vérité, comme je le dis souvent en anglais, est que : we are more data driven than date driven". Ce que l’on peut traduire par : nous dépendons davantage des données scientifiques que des dates. Autrement dit ce sont bien les résultats cliniques qui détermineront la suite de l’histoire. Le groupe pharmaceutique se veut néanmoins très optimiste. Car en parallèle du futur vaccin sous-unitaire à base de protéine recombinante, Sanofi développe un autre candidat-vaccin, basé sur une toute autre technologie. "C’est relativement rare pour une société de miser sur deux approches vaccinales différentes en même temps", s’enorgueillit Jean Lang, "nous investissons donc deux fois ! D’où l’importance du partenariat public/privé."

Revenons donc aux questions de recherche fondamentale. La deuxième approche suivie par Sanofi-Pasteur est un vaccin dit "à ARN messager". L’objectif est le même que pour le premier candidat-vaccin : présenter à l’organisme humain la protéine Spike - qui est spécifique du nouveau coronavirus - de façon à susciter une réponse immunitaire contre cet intrus. Or, cette fois, il ne s’agit pas d’injecter la protéine elle-même, mais de faire en sorte que notre organisme soit capable de la produire, ce qui est radicalement différent. A cette fin, les chercheurs tentent d’introduire dans nos cellules humaines l’ARN messager du Sars-CoV-2 capable de coder pour sa protéine Spike. "La même approche thérapeutique existe avec l’ADN", détaille Jean Lang, "malheureusement sur le plan vaccinal, les approches ADN n’ont pas été pour l’instant à la hauteur des espérances. Et principalement d’ailleurs pour des raisons de formulation : pour l’ARN messager c’est la même chose, si on l’introduit seul il est immédiatement détruit par le système enzymatique humain. Donc il faut le 'packager'" explique le scientifique. "C’est un peu comme un sandwich ou un hamburger : autour, vous disposez le pain et au milieu vous pouvez mettre, par exemple, une tranche de boeuf. En l’occurrence, cette tranche, ce serait l’ARN messager et le pain, ce seraient des nano-particules lipidiques dont vous l’auriez entouré - si je puis m’exprimer avec une pareille métaphore".  

Un sandwich dans lequel l'ARN messager est entouré de lipides

Cette image permet effectivement de bien comprendre les choses : schématiquement, une protéine est produite dans une cellule et le début de cette fabrication se passe dans le noyau cellulaire. L’ADN (acide désoxyribonucléique) qui stocke toutes nos informations génétiques est présent dans ce noyau sous une forme stable. Pour fabriquer une protéine, il faut d’abord qu’un fragment d’un brin de la molécule d’ADN soit copié sous forme d’ARN (acide ribonucléique). Cette molécule d’ARN remplit plusieurs fonctions et contient, notamment, la "recette de fabrication" de la future protéine, pour rester dans la métaphore culinaire. On parle alors d’un ARN messager (ou ARNm) qui quitte le noyau de la cellule pour migrer vers son cytoplasme où il sera déchiffré pour permettre la fabrication de la protéine. Dans le cas du Sars-CoV-2, l’objectif est donc d’inoculer l’ARN messager qui code pour la protéine Spike, en espérant que la cellule humaine qui recevra ce message sera bien capable de fabriquer elle-même cette protéine spécifique du nouveau coronavirus. Cette protéine Spike sera alors reconnue comme un antigène par notre corps et suscitera la réponse immunitaire que l’on cherche à provoquer avec un vaccin.  

Dit comme cela, la technique paraît relativement facile. Elle donne d’ailleurs de très bons résultats in vitro et sur des modèles animaux. Au point que quatre vaccins de ce type sont utilisés par les vétérinaires. Mais en ce qui concerne les hommes, aucun vaccin basé sur cette technique n'est autorisé : les recherches qui ont débuté, depuis une trentaine d’années, sur les vaccins à ADN puis à ARNm, n’ont pour l’instant pas abouti. Ils ont été testés contre le VIH, la tuberculose, ou encore les hépatites, mais n’ont jamais obtenu d’autorisation de mise sur le marché.  L’une des difficultés, comme l’explique Jean Lang, réside dans le fait que notre organisme détruit systématiquement tout intrus qui se présente. Or il faut parvenir à faire pénétrer l’ADN - ou - dans le cas présent du vaccin contre la Covid-19, l’ARN messager du Sars-CoV-2 - à l’intérieur de nos cellules. De manière à ce que son "message" puisse être lu. Voilà pourquoi il est nécessaire de feinter, de fabriquer ce "sandwich ou hamburger" dont parle Jean Lang, afin de déjouer la surveillance des enzymes. En l'occurrence, le pain qui permet de dissimuler l’ARN messager est constitué de nanoparticules lipidiques, des particules absolument minuscules capables d’entrer dans les cellules. Ces chevaux de Troie miniatures sont donc un espoir formidable pour la recherche scientifique. 

Pour développer cette toute nouvelle approche, Sanofi Pasteur s’appuie sur une biotech américaine, Translate Bio, basée dans le Massachusetts, avec laquelle un accord de coopération a été scellé en 2018. Dans un communiqué publié le 15 octobre dernier, à destination de ses investisseurs, la firme Translate Bio rapporte avoir obtenu avec Sanofi des résultats prometteurs. L'étude montre que chez la souris et chez les singes, les différents dosages testés ont tous débouché sur la fabrication d’anticorps spécifiques capables de lutter contre la protéine Spike du Sars-CoV-2. "Nous sommes en phase pré clinique", synthétise Jean Lang : 

Les résultats sur les modèles animaux sont très prometteurs, on a une immunogénicité très bonne à différentes doses. Les études cliniques, sur les hommes, vont pouvoir débuter fin novembre-début décembre. 

Parallèlement, là encore, les deux entreprises investissent dans la montée en puissance de l’outil de fabrication de ces futurs vaccins. "Comme il s’agit d’une technologie un peu plus nouvelle, les résultats ne sont pas attendus avant le deuxième trimestre de l’année prochaine. Vers le mois d’avril 2021, nous devrions être en mesure de commencer les essais cliniques de phase 3." Ce qui veut dire administrer le candidat vaccin à des milliers de volontaires sains.  

Tout vaccin anti-Covid devra être au moins efficace à 50%

D’autres groupes pharmaceutiques à travers le monde se sont lancés dans cette voie. L’américain Moderna - qui a bénéficié du soutien remarqué du président Donald Trump - est sans doute le plus avancé dans le domaine. "Mais même Moderna, tempère Jean Lang, vient de faire une déclaration pour dire qu’il n’y aura sans doute pas de vaccin disponible avant le printemps 2021. Ce n’est pas à moi de commenter les déclarations de Moderna, mais nous avons tous signé une charte dans l’industrie pharmaceutique disant que nous serions conduits par les normes les plus élevées en termes de sécurité, de tolérance et d’efficacité. Et ces déclarations de Moderna prouvent que l’on partage tous cette exigence. Nous sommes tous partenaires, si vous voulez, dans le même objectif qui est de combattre le virus."

Afin de remplir cet objectif, il faut que les entreprises pharmaceutiques parviennent à prouver que leurs candidats-vaccins sont inoffensifs, capables de provoquer une réponse immunitaire et efficaces. L’efficacité est l’object des essais cliniques de phase 3. "L’OMS, l’organisation mondiale de la santé, a publié des recommandations indépendantes qui fixent le seuil d’efficacité du futur vaccin contre la Covid-19 à 50%", souligne Jean Lang, "ce qui veut dire que le Data Safety Monitoring Board nous alertera si nous atteignons ce seuil." Dans la pratique, quel que soit le candidat vaccin développé, les laboratoires utilisent un protocole d’étude randomisé et contrôlé par un organisme extérieur pour prouver cette efficacité. Le groupe de volontaires sains recruté pour l’essai est divisé en deux parts égales. Une partie des volontaires va recevoir le candidat-vaccin et l’autre moitié un simple placebo. Le laboratoire, que l’on nomme ici "l’investigateur principal", et qui fournit les lots de vaccins, est en aveugle, c’est-à-dire qu’il ne sait pas ce que reçoit chaque participant. Bien évidemment, les cobayes eux-mêmes ne savent pas non plus s’ils ont été vaccinés avec un nouveau produit ou avec un simple placebo. Seul le comité est au courant. 

Ces volontaires, une fois vaccinés, vivent une vie normale tout en étant sous surveillance médicale. L’idée est de vérifier que dans le groupe des personnes vaccinées avec le candidat vaccin, les individus tomberont malades dans une proportion moins élevée que dans le groupe témoin. Normalement, dans une étude classique, il faut en moyenne attendre trois ans avant d’obtenir les premiers résultats. En général, le nombre d’infections qui doit survenir chez les participants pour que l’essai soit jugé valable est déterminé à l’avance, dans les protocoles des études. Ce nombre de malades à atteindre dépend de la force de circulation du virus, contre lequel on veut immuniser une population, et du nombre de volontaires qu’on est parvenu à enrôler. Plus il y a de volontaires, plus on arrive rapidement à un grand nombre de personnes malades dans le groupe témoin. Le principe est en effet de comparer les deux groupes. 

Supposons - comme c’est le cas pour le Sars-CoV-2 - que l’efficacité du futur vaccin soit fixée à 50%. Cela veut dire qu’il faut pouvoir prouver que dans le groupe où les volontaires ont vraiment reçu le vaccin, il y a deux fois moins de personnes atteintes du Covid-19 que dans le groupe où les individus se sont vus administrer un placébo. "Nous sommes tous en aveugle et le seul qui est au courant du groupe qui est vacciné - par opposition à ceux qui ne sont pas vaccinés - est le fameux Comité de surveillance, le Data Safety Monitoring Group, qui est chargé de nous guider. Ce groupe est totalement indépendant du laboratoire pharmaceutique", insiste Jean Lang, "admettons, par exemple, que tout d’un coup le vaccin ne soit pas efficace : au bout d’un certain milliers de sujets vaccinés, s'il s’aperçoit que la vaccination ne change rien, c’est de la responsabilité de ce comité de surveillance d’arrêter l’essai. Inversement, si le comité se rend compte que, rapidement, il y a 70 ou 80% d’efficacité, c’est aussi de sa responsabilité de nous alerter. Il doit alors nous dire que cela ne sert plus à rien de vacciner une moitié de volontaires avec des placebos, parce que l’on a statistiquement déjà démontré que le candidat-vaccin est efficace et qu’il faut qu’on l’administre désormais très largement à l’ensemble des volontaires."

Chaque laboratoire qui s’est lancé dans les essais cliniques pour tenter d’inventer le futur vaccin contre la Covid-19 est soumis à ce même protocole. Tous dépendent d’un Comité de surveillance ad hoc, qui est indépendant. Et même si tout se déroule exceptionnellement vite, en raison du contexte épidémique, les études restent très encadrées. "Pour le candidat-vaccin sous-unitaire que nous développons à partir d’une protéine recombinante, nous allons avoir des résultats intermédiaires trois mois après avoir lancé notre essai clinique de phase 3", conclut Jean Lang. Cela veut dire concrètement qu’après trois mois, le comité de surveillance informera le groupe pharmaceutique de l’efficacité du candidat-vaccin en comparant le nombre de personnes tombées malades dans les deux groupes. C'est ce que l'on appelle des résultats intermédiaires et ce sont ces résultats là que vient d'annoncer le groupe Pfizer/Bio-NTech, l'un des concurrents de Sanofi - résultats qui dans le cas de Pfizer frôleraient les 90% d'efficacité. "Après ces trois mois, nous allons continuer à mesurer l’efficacité du vaccin", affirme Jean Lang, "l’idée est de vérifier notamment si l’immunité dure longtemps. Il se peut que l’efficacité initiale soit importante, puisqu’elle baisse au cours de mois qui suivent." La recommandation est donc de suivre les deux groupes, au moins sur six mois et plus probablement pendant une année entière. Mais il est évident, en raison de l’urgence liée à la pandémie qui paralyse la planète et à déja tué bien plus d’un million de personnes, que les laboratoires mèneront leur tests sur l’efficacité tambour battants. Et qu’ils ne mettront pas des années avant de solliciter l’autorisation de mise sur le marché auprès des diverses instances internationales. 

La tentation du "challenge infectieux"

Certains, justement, ont déjà envisagé de transiger avec les normes éthiques internationalement reconnues. Il est, généralement, interdit d’exposer un sujet vacciné avec un candidat vaccin au virus contre lequel on espère l’avoir immunisé. C’est une méthode que l’on nomme le "challenge infectieux" et qui est très rarement pratiquée. En l’occurrence, dans le cas du Sars-Cov-2, il s’agirait de vacciner un individu puis de pulvériser par exemple un spray contenant le virus dans son nez.  En France, le Conseil scientifique présidé par Jean-François Delfraissy a émis un avis défavorable, le 9 juillet dernier. Evoquant deux arguments : d’abord l’existence de modèles animaux certes imparfaits, mais qui, eux, sont soumis à ce type de "challenges" - contre lesquels s’élèvent d’ailleurs certains défenseurs de la cause animale. Or les résultats des tests sur ces modèles animaux ne sont pas parfaitement transposable aux malades sinon il serait inutile de procéder à des essais cliniques sur les humains. Mais si l’on prenait des volontaires sains, assure le Comité scientifique, les résultats des "challenges infectieux" que l’on pourrait réaliser sur eux ne seraient "pas plus transposables que ceux des modèles animaux, aux personnes vulnérables, qui sont les principales cibles de la protection". Le deuxième argument des conseillers d’Emmanuel Macron est éthique : "Même si le niveau de risque est faible, on ne peut écarter la possibilité de survenue d’accident chez ces volontaires, en l’absence de thérapeutiques curatrices avérées du Covid-19." Comprenez, les jeunes volontaires sains que l’on aurait vaccinés puis contaminés pourraient tomber gravement malade, voir décéder, en raison de l’absence d’un traitement contre le nouveau coronavirus.

Cette sombre hypothèse n’a pas empêché certains laboratoires d’envisager de renouer avec une pratique qui était assez répandue jusque dans les années 70. Le Journal international de Médecine (JIM) rappelle que début avril "certaines équipes américaines mais aussi britanniques" ont réfléchi à cette stratégie qui leur ferait gagner énormément de temps. Comme le rappelle un article très détaillé sur le site de Stale.fr, l’OMS n’interdit pas strictement ces pratiques, mais demande qu’elles soient évaluées au cas par cas. Il faut pouvoir mesurer le rapport bénéfice-risque d’une telle démarche qui consiste à infecter délibérément des personnes qui ne sont pas malades. Pour l’instant, rappelle le JIM, l’organisation mondiale de la santé n’a pas édicté d’interdiction absolue concernant ces "challenges" à propos du Sars-CoV-2. Dans une note publiée en mai dernier, les experts de la santé mondiale estiment néanmoins qu’il faudrait encadrer très fortement ces pratiques et limiter les volontaires à des personnes jeunes en excellente santé…  

La polémique est donc lancée, notamment en Grande-Bretagne, où dès le 9 mars, une première entreprise, Hvivo, spécialisée dans les essais cliniques a imaginé recruter les premiers volontaires susceptibles d’accepter d’être infectés. Une autre plateforme baptisée 1DaySooner, spécialisée dans les challenges infectieux - qui ont déjà été utilisés pour la malaria, la dengue, le choléra et la typhoïde, précise leur site- a aussi commencé à attirer des volontaires. A noter que les challenges concernant la grippe remontent aux années 30, ceux contre le choléra à 1976. Toujours d’après le site de cette plateforme spécialisée, ce type d’infection volontaire a permis d’engager, ensuite, un essai clinique de phase 3 contre la dengue. Mais en ce qui concerne le virus Zika, les réserves éthiques ont été plus fortes et le challenge, envisagé en 2016 aux États-Unis a dû être abandonné.
La semaine dernière, 38 659 personnes étaient inscrites sur la plateforme en ligne, venus de 166 pays différents. Tous ces volontaires ont accepté d’être recontactés, le jour où des "challenges infectieux" contre le Sars-CoV-2 auront véritablement démarré. Ce qui ne se produira peut-être jamais.