Covid-19 : ce qu’on sait et ce qu’on ignore sur le variant indien

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Après le B.1.1.7 anglais, le B.1.351 sud-africain, le P.1 brésilien, c’est au tour d’un autre variant du SARS-CoV-2, cette fois identifié en Inde, de faire les gros titres de la presse internationale. Depuis quelques semaines, l’Inde connaît en effet une flambée épidémique. Dès lors le rapprochement a été vite fait avec l’émergence de ce nouveau variant, plus connu sous le nom de variant indien et que les virologues et généticiens moléculaires désignent sous l’appellation B.1.617.

La première apparition de la séquence du génome du variant B.1.617 dans la base de données génétiques GISAID remonte pourtant au 5 octobre 2020. Cette séquence a par ensuite été identifiée le 2 février 2021 parmi celles déposées par les généticiens britanniques et le 23 février 2021 par des virologues américains.

La présence du variant indien était signalée dans 21 pays, le 19 avril 2021. © GISAID

Détecté au Royaume-Uni, en Allemagne, en Guadeloupe

Le 22 avril, 686 séquences génomiques du variant B.1.617 avaient été détectées dans le monde, selon le site outbreak.info. À ce jour, le variant B.1.617 a été identifié dans une vingtaine de pays, notamment à Singapour, en Guadeloupe (deux cas*), à Saint-Martin, en Nouvelle-Zélande, au Nigeria, mais également en Australie, Corée du sud, Turquie, Royaume-Uni, Irlande, Belgique, États-Unis, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne.

Aujourd’hui, en Inde, deux états sont particulièrement concernés par la diffusion du variant B.1.617 : le Bengale-Occidental (est) et le Maharashtra (centre-ouest).

Localisation des mutations E484K et L452R au sein du domaine RBD (en contact avec le récepteur cellulaire ACE2) de la protéine spike.

Mutations dans la protéine spike

Le B.1.617 a rapidement été baptisé par la presse de « double mutant » du fait qu’il possède notamment deux mutations sur la protéine spike (encore appelée protéine S ou spicule) qui sert au virus à se fixer au récepteur ACE2, présent sur les cellules qu’il infecte. Ces deux mutations sont E484Q et L452R.

Elles ne résument cependant pas l’ensemble des modifications de ce variant. En effet, B.1.617 est porteur d’au moins treize mutations résultant en un changement en acides aminés, dont certains ont déjà été décrits dans d’autres variants qualifiés de préoccupants (Variant Of Concern ou VOC en anglais) ou d’intérêt (Variants Of Interest ou VOI en anglais).

La mutation E484Q est différente de la mutation E484K qui, elle, est présente dans d’autres variants, notamment dans les variants brésiliens P.1 et P.2, le variant sud-africain, ainsi que le variant B.1.525, détecté initialement au Nigeria et aux États-Unis. La mutation E484K se traduit par le remplacement de l’acide aminé E (acide glutamique) par l’acide aminé K (lysine). Elle a été associée à une diminution de l’activité neutralisante des anticorps et donc à un échappement immunitaire.

Contrairement à la mutation E484K, on sait en revanche à ce jour peu de choses sur la mutation E484Q qui, elle, remplace l’acide aminé E (acide glutamique) par l’acide aminé Q (glutamine). Publiée le 10 mars 2021 dans la revue Cell Host & Microbe, une étude américaine a montré que la mutation E484Q peut être associée, chez certains individus, à une réduction d’un facteur dix du pouvoir neutralisant des anticorps de patients Covid-19 convalescents.

La mutation L452R, également présente sur la protéine spike du variant indien, entraîne la substitution de l’acide aminé leucine (L) par l’arginine (R). Cette mutation est également présente dans d’autres variants, notamment B.1.429 identifié en Californie. Il a été montré que L452R est, elle aussi, associée à une plus faible neutralisation du virus par le plasma de sujets Covid-19 convalescents ou par des anticorps monoclonaux en laboratoire.

Autre mutation (la troisième) dans la protéine spike de ce variant : P681R. On connaît une autre mutation située au même emplacement mais qui n’implique pas le même changement en acide aminé : la P681H. Cette dernière est présente dans le variant anglais et dans un variant identifié aux Philippines (P.3)**. Cette mutation est située à proximité du site de clivage de la furine au sein de la protéine spike. Le site joue un rôle essentiel lors du processus d’entrée du virus dans les cellules. Cette mutation génétique pourrait donc potentiellement modifier le comportement du virus et se traduire par ce que les biologistes appellent un changement phénotypique, en l’occurrence une augmentation de l’infectiosité du virus.

Tableau comparatif des mutations présentes dans divers variants du SARS-CoV-2 présents en Inde © GISAID

Il est à noter que le variant indien ne renferme pas la mutation N501Y qui, elle, est présente dans les variants britannique, sud-africain, brésilien, et est associée à une plus forte affinité du virus à se lier au récepteur ACE2 et à une plus grande transmissibilité.

On ignore encore les conséquences de la présence de la quinzaine de mutations identifiées dans le variant indien. Plus que tout, on ne sait pas clairement si la flambée épidémique qui sévit actuellement en Inde est ou non liée à B.1.617. En effet, l’envolée actuelle du nombre de cas d’infections par le SARS-CoV-2 en Inde pourrait être associée au variant B.1.617, être la conséquence de grands rassemblements avec abandon ou relâchement des mesures barrières (port du masque, distanciation sociale, lavage des mains), ou encore si elle résulte d’une combinaison de ces deux facteurs.

Une relation de cause à effet entre le variant B.1.617 et la situation sanitaire inquiétante est possible, mais il est impossible de l’affirmer, d’autant que l’on ne dispose aujourd’hui que d’environ un millier de séquences génomiques alors que l’Inde dénombre environ quatre millions de cas de Covid-19 depuis la mi-février.

Jeudi 22 avril, le ministère indien de la santé a fait état de 314 835 nouvelles contaminations, un bilan quotidien qu’aucun pays au monde n’avait jusqu’alors enregistré. Le bilan officiel de l’épidémie en Inde est d’environ 185 000 morts, avec 2 074 décès recensés en 24 heures.

Il importe également de souligner, à l’instar du Dr Jeffrey Barrett, directeur de l’initiative génomique Covid-19 du Wellcome Sanger Institute (Cambridge), que dans l’hypothèse où le B.1.617 serait responsable de l’actuelle flambée épidémique en Inde, il se serait donc écoulé plusieurs mois avant que la présence de ce variant ait des conséquences majeures sur le plan épidémiologique. Ceci fait dire à ce spécialiste britannique, que « B.1.617 est probablement moins transmissible que le variant apparu dans le Kent et qui est maintenant dominant au Royaume-Uni ». Il n’avait mis que quelques semaines (entre la mi-octobre et décembre) avant de s’imposer. Selon Jeffrey Barrett, « le variant indien pourrait ne pas être aussi problématique que d’autres variants préoccupants, comme ceux initialement identifiés en Afrique du Sud et au Brésil ».

La plupart des séquences indiennes déposées sur la base de données GISAID proviennent de deux états : le Bengale-Occidental (West Bengal) et le Maharashtra. © GISAID

Environ 70 % des séquences génomiques de SARS-CoV-2 déposées par les chercheurs indiens dans la base de données GISAID correspondent à celles du variant B.1.617. Ceci montre simplement que ce variant circule largement dans les états indiens qui y déposent des séquences génomiques. De fait, la plupart des isolats viraux séquencés en Inde proviennent du Bengale-Occidental et du Maharashtra.

L’importance accordée à ce variant indien doit donc tenir compte de la capacité de séquençage génomique entre régions, qui s’avère très différente d’un état à un autre. De fait, le 24 mars 2021, le ministre indien de la santé a précisé que 15 % à 20 % des coronavirus séquencés provenaient du Maharashtra, région initialement touchée par la seconde vague épidémique. Ce chiffre a depuis augmenté et se situe aujourd’hui à plus de 60 %.  On estime qu’en Inde la prévalence globale du variant B.1.617 se situe probablement à 15 %.

Cent-trois cas de variant indien identifiés au Royaume-Uni

Le variant indien a beaucoup fait parler de lui outre-Manche ces derniers jours. En effet, vendredi 16 avril, Public Health England a annoncé avoir identifié 73 cas de Covid-19 associés au variant indien en Angleterre. Quatre cas liés au B.1.617 ont été recensés en Écosse. Le nombre de génomes viraux correspondant au variant B.1.617 a augmenté au Royaume-Uni au cours des trois dernières semaines, passant de 0,2 % à 1 % des génomes séquencés dans le pays.

Trois jours plus tard, lundi 19 avril, Matt Hancock, ministre de la santé britannique, a indiqué que 103 cas associés au variant indien ont été identifiés, précisant que « la grande majorité ont des liens avec les voyages internationaux et ont été détectés par [des] tests à la frontière ».

La notion d’un séjour en Inde a en effet été retrouvée chez la plupart des personnes infectées par le B.1.617. En revanche, d’autres cas ont été rapportés chez des individus n’ayant pas voyagé. Le même jour, le gouvernement britannique a interdit l’entrée au Royaume-Uni des voyageurs en provenance d’Inde, n’autorisant l’accès qu’aux résidents britanniques qui devront observer, à leurs frais, un isolement obligatoire de dix jours dans un établissement hôtelier approuvé par les autorités.

En raison de la situation épidémique actuelle en Inde, les services du premier ministre Boris Johnson ont annoncé, lundi 19 avril, l’annulation d’un voyage prévu fin avril dans ce pays. Le locataire de Downing Street prévoyait déjà se rendre en Inde courant janvier, mais ce déplacement avait été repoussé en raison de l’aggravation de la pandémie de Covid-19 au Royaume-Uni.

La France a, quant à elle, indiqué souhaiter suspendre l’ensemble des vols en provenance d’Inde. Ces vols représentent 1 900 passagers par semaine.

Au Canada, trente-neuf cas du variant indien ont été recensés en Colombie-Britannique. Le 22 avril 2021, un premier cas de variant indien B.1.617 a été identifié au Québec (Mauricie-Centre-du-Québec), selon le ministère de la santé et des services sociaux. Cette personne avait reçu une première dose de vaccin contre la Covid-19. Elle est maintenant rétablie.

B.1.617, « variant à suivre »

Le variant indien est considéré comme un « variant à suivre » (VUI, Variant Under Investigation, en anglais), encore appelé variant d’intérêt. Il a été temporairement désigné VUI-21APR-01. Il n’a donc pas, à ce jour, été qualifié de variant préoccupant (Variant Of Concern). La nuance est d’importance.

On rappelle qu’un « variant à suivre » ou VOI (Variant Of Interest, en anglais) correspond à un variant caractérisé par un changement phénotypique par rapport à un virus de référence, dont la biologie est donc modifiée par rapport à cette dernière. Un VOI est également responsable d’une transmission communautaire, de multiples cas groupés (clusters), ou a été détecté dans de nombreux pays. En revanche, un variant préoccupant (VOC) est défini, par comparaison avec un ou plusieurs virus de référence, par une augmentation de la transmissibilité ou un impact défavorable sur l’épidémiologie des infections, une augmentation de la gravité de la maladie Covid-19 ou un changement des symptômes cliniques, ou encore par une diminution de l’efficacité des mesures contrôles (mesures barrières, tests diagnostiques, efficacité médicamenteuse ou vaccinale).

Des expériences sont en cours pour déterminer si B.1.617 mériterait ou pas d’être considéré comme un variant préoccupant. Celles-ci consistent à utiliser des pseudovirus, autrement dit des virus artificiels se comportant comme de « faux coronavirus » car porteurs à leur surface d’une protéine spike renfermant les mutations observées dans le variant indien. Les chercheurs « déguisent » donc des virus en coronavirus pour ce qui est de leur enveloppe. Cela permet d’étudier indirectement l’effet de ces mutations et de contourner la difficulté de ne pas toujours pouvoir disposer d’échantillons biologiques prélevés récemment et contenant le virus actif.

Plasticité du génome viral

La circulation continue du SARS-CoV-2 constitue une opportunité pour le virus d’acquérir, au hasard, des changements génétiques aussi bien dans la protéine spike que dans d’autres régions tout le long de son génome. Ces modifications consistent en la substitution d’un nucléotide par un autre dans la séquence génétique (mutation) ou de la perte de matériel génétique (délétion).

Alors qu’un faible nombre de mutations sont apparues dans le SARS-CoV-2 durant la majeure partie de l’année 2020 (la principale étant la mutation D614G), trois variants majeurs ont depuis été décrits : l’anglais B.1.1.7, le sud-africain B.1.351 et le brésilien P.1. Leur émergence tient sans doute au fait des pressions de sélection immunitaire ainsi qu’à l’évolution du virus chez des patients immunodéprimés présentant une infection prolongée.

B.1.1.7, B.1.351 et P.1 sont les principaux variants SARS-CoV-2 circulants. La sous-unité S1 de la protéine S contient un domaine amino-terminal (NTD) et un domaine de liaison au récepteur (RBD). Les délétions (indiquées par le symbole Δ) et mutations (en rouge) dans le domaine S1 peuvent affecter la transmissibilité (Tr), l’efficacité du vaccin (Ef) ou la virulence du virus (Vi). McCormick KD, et al. Science. 2021 Mar 2.

Il est très probable que de nouvelles mutations continueront d’émerger dans différentes régions du monde où le virus circule activement et que de tels variants se diffuseront. De fait, outre les trois variants majeurs préalablement cités, d’autres variants, porteurs de mutations sur la protéine spike, ont déjà fait leur apparition, tels que le B.1.526 détecté à New-York, le B.1.429 identifié en Californie, ou encore les B.1.525 et A.23.1 originaires respectivement du Nigeria*** et d’Ouganda.  Certains chercheurs redoutent l’émergence d’un nouveau variant issu d’une recombinaison entre les variants anglais et indien.

« C’est en réduisant la propagation du SARS-CoV-2 que l’on a le plus de chance d’éviter de sélectionner des variants d’échappement immunitaire. Cela nécessitera une stratégie mondiale, coordonnée et complète, de vaccination et de prévention », déclarent Kevin McCormick, Jana Jacobs et John Mellors de l’université de Pittsburgh (Pennsylvanie) dans une mise au point récemment publiée dans Science et consacrée à la plasticité émergente du génome du SARS-CoV-2.

Selon eux, un déploiement partiel de la vaccination et donc une immunisation incomplète des individus, qui entraînent des taux d’anticorps neutralisants sous-optimaux, pourraient favoriser la sélection de variants d’échappement, ce qui réduirait l’efficacité des vaccins.

Date d’identification dans 15 pays de séquences génomiques SARS-CoV-2 correspondant au variant indien B.1.617. © GISAID

Indispensable séquençage génomique

Ces chercheurs estiment qu’il est capital d’accroître, dans le monde entier, les capacités d’analyse génotypique et phénotypique, qui décrivent la carte d’identité génétique et les propriétés biologiques du virus, pour détecter et caractériser les variants circulants du SARS-CoV-2 qui pourraient émerger sous l’effet de la pression de sélection exercée par le système immunitaire lors de l’infection naturelle ou après vaccination.

« La propagation explosive du SARS-CoV-2 dans le monde devrait servir d’avertissement sévère quant à la possibilité que de nouveaux variants compliquent davantage le contrôle de la pandémie. Les fabricants de vaccins évaluent actuellement de potentiels vaccins contre les variants circulants, en même temps que des anticorps monoclonaux à plus large spectre sont en développement. Ces approches proactives seront probablement nécessaires pour assurer le contrôle et l’élimination de la pandémie », concluent-ils.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn)

* Le variant indien a été détecté chez deux voyageurs en provenance d’Inde et en transit par la Guadeloupe, mais aucun cas autochtone n’a été identifié en France à ce jour, indique Santé publique France

** Le variant P.3, qui aurait émergé aux Philippines, a été détecté en Norvège, Allemagne, Royaume-Uni, Japon, Australie, Nouvelle-Zélande.

*** Le variant B.1.525, porteur de la mutation E484K, a été détecté initialement au Nigeria et aux États-Unis et sporadiquement en France jusqu’à présent.

Pour en savoir plus :

Deng X, Garcia-Knight MA, Khalid MM. et al. Transmission, infectivity, and neutralization of a spike L452R SARS-CoV-2 variant. Cell. Published:April 20, 2021. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.025

McCormick KD, Jacobs JL, Mellors JW. The emerging plasticity of SARS-CoV-2. Science. 2021 Mar 26;371(6536):1306-1308. doi: 10.1126/science.abg4493

Greaney AJ, Loes AN, Crawford KHD, et al. Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies. Cell Host Microbe. 2021 Mar 10;29(3):463-476.e6. doi: 10.1016/j.chom.2021.02.003

Sur le web :

Coronavirus : circulation des variants du SARS-CoV-2 (Santé publique France, 21 avril 2021)

Analyse de risque liée aux variants émergents de SARS-CoV-2 réalisée conjointement par le CNR des virus des infections respiratoires et Santé publique France (08/04/2021)

SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions (CDC)

LIRE aussi : Covid-19 : ce qu’il faut savoir sur le variant brésilien P.1

Covid-19 : le défi des nouveaux variants

Manaus, Brésil : de nouveaux variants du SARS-CoV-2 se jouent-ils de l’immunité collective ?

14 réponses sur “Covid-19 : ce qu’on sait et ce qu’on ignore sur le variant indien”

  1. Oui, je vous remercie également pour cet article très clair. Vous avez piqué ma curiosité avec la mention d’un modèle de « pseudovirus » pour affiner l’étude du covid-19. J’attends avec impatience un article de synthèse de votre part qui nous présenterait les modèles expérimentaux/mécanistiques actuellement en cours.

    Bien cordialement. Christine L

    1. Merci à vous.
      Je parle des expériences menées en utilisant les pseudovirus dans les notes de pages [4] et [5] de ce billet de blog sur le variant brésilien P.1.
      Un lentivirus est fréquemment utilisé dans ce type d’expérience, comme je l’indique dans cet autre billet intitulé Covid-19 : vaccins et nouveaux variants, quel impact ?
      J’ai parlé pour la première fois des pseudovirus dans ce billet consacré à la mutation D614G (avec schéma).

  2. Merci pour cet article très complet qui nous apprend réellement des choses.
    Mais il est très difficile de se faire une idée précise de l’épidémie en Inde. Selon les chiffres officiels le virus circulerait moins qu’en France mais beaucoup de gens n’ayant pas les moyens de se faire soigner et tester, ces chiffres n’ont pas beaucoup de valeur comparative.
    Ce variant étant arrivé chez nous, on va avoir l’occasion d’étudier ces mutations de plus près.

  3. J’ai lu avec interêt et attention l’article et je considère ces 3 points particulièrement importants (et je crois que le Sieur de La Palice partagerait mon avis..:)
    a) « C’est en réduisant la propagation du SARS-CoV-2 qu’on a (aura) le plus de chances…etc. »
    b) « ..il est capital d’accroitre, dans le monde entier, les capacités d’analyse génotypique et phénotypique.. »
    c) « ..la circulation continue du virus SARS-CoV-2 constitue une opportunité pour le virus d’acquérir… »
    Or, si les voyages et le tourisme reprennent vigueur, cela pourrait compliquer le contrôle de la pandémie et même causer une ou d’autres vagues..
    Et, en tout cas, malheureusement pas tout le monde a la possibilité et la volonté comme Bojo (Boris Johnson) d’annuler un déplacement déjà planifié…

    1. il ne faut surtout pas oublier que les humains, c’est une chose, mais que les potentiels réservoirs animaux en est une autre …

  4. Toujours des articles de qualité ici. Je me posais des questions sur ce nouveau variant, j’ai ici les réponses avec la prudence nécessaire sur ce qu’on ne sait pas encore. Merci.

  5. Merci Marc, article très intéressant.
    Il faut fermer les frontières nationales. Et que les 2/7 millions de bobos cessent de considérer que faire le zouave à Bali ou au Maroc, tous les six mois c’est normal alors que par leur vote ils imposent aux Français qui ne vont jamais à l’étranger des interdictions, des taxes et la déconstruction de leur mode de vie.

    1. mmmmmmmh
      C’est pendant les week-ends que les bobos font leurs escapades…
      Mais pas que les bobos, regardez ceux qui partent faire la fiesta à Madrid, le temps d’un week-end, par exemple …

  6. Les variants peuvent donc être britannique, sud-africain, brésilien ou indien. En revanche le virus lui n’est toujours pas chinois.

  7. Je cherchais un article informatif, sérieux et complet au sujet du variant indien. Eh bien là je suis servi ! Bravo pour ce travail et merci !

  8. « Cela nécessitera une stratégie mondiale, coordonnée et complète, de vaccination et de prévention » (déclarent Kevin McCormick et al.) est à mon avis la phrase la plus importante de votre article. Malheureusement nous n’en avons pas pris la mesure ni la direction.
    Les spécialistes de l’Inde s’accordent à penser que les dirigeants de ce pays ont géré avec incurie la pandémie.

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