Une nouvelle étude, dirigée par une équipe de l’Institut central de santé mentale de Mannheim, met en évidence le potentiel jusqu’ici inconnu de la psilocybine — la principale substance psychoactive des champignons hallucinogènes — à restaurer les circuits moléculaires cérébraux endommagés par la consommation excessive d’alcool. Elle pourrait notamment contribuer à améliorer certaines fonctions cognitives et à réduire la sensation de manque et les risques de rechute chez les personnes abstinentes.
La consommation d’alcool est une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde, représentant chaque année 3 millions de décès (soit 5,3% de tous les décès). Certaines personnes ne parviennent pas à contrôler leur consommation et deviennent alcoolodépendantes. Ce trouble s’accompagne la plupart du temps de déficits des fonctions exécutives, c’est-à-dire d’altérations des capacités cognitives supérieures impliquées dans la maîtrise de soi, la régulation des émotions, la motivation, la mémoire de travail, la prise de décision, l’attention et la flexibilité cognitive.
Ces déficits persistent généralement longtemps après l’abstinence et contribuent ainsi à l’état de manque et aux rechutes ultérieures. Il existe actuellement quatre traitements pharmacologiques approuvés pour traiter le trouble lié à l’alcool, mais leur efficacité est limitée et leur taux de prescription est faible. C’est pourquoi les scientifiques tentent de trouver de nouvelles cibles médicamenteuses et de mettre au point de nouveaux traitements, pour réduire, voire éliminer les envies d’alcool. Les drogues psychédéliques sont apparues comme une nouvelle piste possible ; la psilocybine fait actuellement l’objet de recherches pour le traitement d’un grand nombre de troubles psychiatriques et comportementaux, dont la dépendance.
Une envie d’alcool due à l’altération d’un neurorécepteur
Le Dr Marcus Meinhardt et ses collaborateurs de l’Institut central de santé mentale de Mannheim se sont penchés sur les mécanismes moléculaires qui sont à l’origine de l’altération des fonctions exécutives lors de la consommation excessive d’alcool. Leur recherche s’est focalisée en particulier sur le rôle du récepteur métabotropique du glutamate 2 (noté mGluR2). Dans le cerveau, ce récepteur fonctionne comme une antenne pour le neurotransmetteur glutamate et régule sa libération dans diverses zones cérébrales (lorsque ces récepteurs sont activés, ils freinent la libération de glutamate) ; une libération excessive de glutamate est notamment observée lorsqu’une personne atteinte de trouble du comportement alimentaire éprouve des fringales.
Dans l’étude qui vient d’être publiée dans Science Advances, les chercheurs ont examiné comment la dépendance à l’alcool affecte le cortex frontal dans un modèle murin de trouble lié à l’alcool. Ils ont montré que les rats exposés de manière chronique à des niveaux élevés d’alcool présentaient une flexibilité cognitive réduite — un indicateur de l’altération des fonctions exécutives chez les personnes souffrant d’un trouble lié à l’alcool. Le test de flexibilité cognitive consistait en une tâche comportementale où les règles étaient soudainement changées au cours de la tâche, obligeant les rats à apprendre de nouvelles règles à la volée.
Ces modifications du comportement étaient accompagnées de changements structurels dans les cortex préfrontaux des rats ; l’équipe a vérifié (par modification génétique) si une réduction de la signalisation par les récepteurs mGluR2 pouvait expliquer ces changements. C’est ainsi qu’ils ont mis en évidence un lien de causalité entre une fonction réduite du mGluR2 dans la région cérébrale du cortex préfrontal et une altération du contrôle exécutif, ainsi qu’une augmentation de l’envie d’alcool. L’activation du mGluR2 a donc été identifiée comme un mécanisme thérapeutique potentiel dans la dépendance à l’alcool.
Un taux de rechute réduit de 45%
Il se trouve que les substances hallucinogènes telles que la psilocybine ou le LSD agissent non pas sur les mGluR2, mais sur les récepteurs 2A de la sérotonine (5-HT2AR) dans le cerveau, qui sont présents en grand nombre dans le cortex préfrontal. Or, des recherches antérieures ont montré que le 5-HT2AR et le mGluR2 peuvent chacun moduler les fonctions de l’autre, ce qui a conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que la psilocybine pourrait agir sur le mGluR2.
Ils ont donc séparé les rongeurs dépendants à l’alcool en trois groupes distincts ; l’un des groupes a reçu de la psilocybine à faible dose, le deuxième groupe a reçu des doses plus élevées et le troisième groupe servait de groupe témoin. Or, dans les deux groupes de rats qui ont reçu de la psilocybine, l’expression de mGluR2 a été restaurée après le traitement. Ce changement était notable dans le comportement des animaux : les groupes ayant été traités par psilocybine ont rechuté environ 45% de moins que les rats témoins.
Le complexe formé par les récepteurs de la sérotonine et du glutamate avait déjà été associé au mécanisme d’action des psychédéliques, mais son rôle dans la dépendance était jusqu’alors inconnu. « Nous avons pu montrer que la psilocybine peut restaurer les niveaux de mGluR2, ce qui entraîne une réduction des rechutes à l’alcool », résume Marcus Meinhardt.
À noter que ces résultats sont cohérents avec ceux d’une étude menée dans les années 1950, dans laquelle des chercheurs avaient administré du LSD à des alcooliques et ont découvert qu’un an plus tard, 40 à 45% d’entre eux étaient toujours sobres. Les résultats de cette nouvelle recherche pourraient donc mener au développement d’approches thérapeutiques axées sur la psilocybine en tant que moteur du mGluR2.